František Karel Palko se narodil do malířské rodiny ve slezské Vratislavi 3. prosince 1724. Zpočátku studoval na jesuitském učilišti v Bratislavě, kde se v blízkosti svého bratra malíře Františka Antonína začal věnovat výtvarnému umění. Hluboce zakořeněné přesvědčení o jeho následujícím italském školení přesvědčivě vyvrací Pavel Preiss ve své monografii. Mezi léty 1739–1744 byl zapsán na vídeňské akademii, kde ve stejné době studovali významní malíři, jako byl František Antonín Maulbertsch, Josef Ignác Mildorfer nebo Jan Lukáš Kracker. Ke konci vídeňských studií se pojí jedna z prvních Palkových významných prací, kterou se stalo plátno Judita a Holofernes, oceněné roku 1745 zlatou akademickou medailí. V téže době získal Palko zakázku při dvoře saského kurfiřta v Drážďanech.
V polovině roku 1752 se malíř usadil na Malé Straně v Praze, kde pracoval pro tamní jezuity na prestižní zakázce freskové výzdoby Chrámu sv. Mikuláše. Proti aktivitám cizího malíře brzy vystoupili představitelé místního Cechu sv. Lukáše a Palkovo působení bylo na krátkou dobu do vyřešení sporu pozastaveno. Ve stejném čase, kdy současně pracoval na některých zakázkách v Drážďanech, byl Palko angažován kutnohorskými měšťany na freskové výmalbě kostela sv. Jana Nepomuckého, kam později dodal i hlavní oltářní plátno. Podobně v rámci několikaleté pokračující práce na Chrámu sv. Mikuláše vytvořil malíř oltářní obraz zachycující smrt jezuitského světce Františka Xaverského, jehož literární ozvučnost dokládá Arbesovo romaneto Svatý Xaverius. K dalším pražským lokalitám s Palkovými díly patří Strahovský a Zbraslavský klášter, kostel theatinů na Malé Straně nebo Týnský chrám. Mimo Prahu se podílel na velkých zakázkách ženských klášterních domů v Doksanech a lužickém Marienthalu. Jeho práce lze zhlédnout též v chrámech dalších českých měst a vesnic, jako je Liberec, Heřmanův Městec, Radotín nebo Rohatce. V závěru svého života působil František Karel Palko v Mnichově, kde roku 1767 po dlouhé a bolestivé nemoci zemřel.
Dlouhou dobu žil jeho umělecký odkaz především díky osudům kreseb, které z pozůstalosti od vdovy Marie Anny Františky Ludmily Palkové, rozené Burešové, odkoupil přední pařížský obchodník, sběratel a znalec Pierre Jean Mariette. Další část kreseb získal do své proslulé sbírky Belgičan Charles Antoine Lemoral de Ligne, odkud putovalo pět listů prostřednictvím kolekce vévody Alberta Sasko-Těšínského do vídeňské Albertiny. Tyto kresby, začleněné do světových sbírek, zajistily malíři pověst i v době, kdy se povědomí o jeho díle téměř vytratilo.